武器的强度与玩家的流派和战斗风格密切相关，不存在绝对意义上的最强武器。狙击步枪中的冰爆狙被广泛认为是本作最顶尖的远程武器，具备极高的爆头伤害倍率和穿甲能力，适合追求一击必杀的玩家。步枪类武器中，寡妇制造者凭借反物质弹和穿墙特性成为中距离作战的优选，而类星体则因弹匣容量大、伤害高且能穿墙，成为攻坚任务的利器。近战武器方面，武士刀觉凭借暴击伤害翻倍和攻速优势，能在极短时间内击败强力敌人。
冲锋枪流派玩家可以重点考虑电锯，其射速快且能附加火、毒等负面状态，配合反物质弹能有效压制敌人。霰弹枪中八星铳和萨达拉适合肉体流派，前者提供极致近战爆发，后者具备穿墙能力但需要蓄力。手枪类的大木、铁锤和类星体综合了多种武器的特点，适合灵活作战。投掷武器如雨魂灵、猎头和獠牙在DLC中表现突出，尤其适合飞刀流派玩家。
部分特殊武器需要通过任务或击败特定敌人获取。不朽武器莫克斯可在帕南支线任务救助老大中击杀夜游鬼猎手掉落；传说匕首要人命链锯剑在DLC区域表现优异，搭配斩头去脚插件能大幅提升破坏力。狙击枪罗刹和冲锋枪厄瑞玻斯分别在主线及DLC任务中解锁，需注意完成相关剧情线。
武器的实际效果受配件和义体加成影响显著。智能武器需搭配目标定位义体以提升命中率，动能武器则依赖反物质弹插件增强穿透能力。暴击流玩家应优先选择增加暴击率的配件，而属性流玩家需关注燃烧、中毒等状态加成。部分武器如寡妇制造者可通过制作系统升级为橙色品质，进一步强化随机属性。
