钥匙是开启特定宝箱或区域门户的核心道具，其制作与获取方式多样，主要可分为直接合成、收集材料合成、击败BOSS掉落以及探索获取等几种途径。一部分钥匙可以通过收集特定灵魂材料直接在工作台旁合成。光明钥匙需要使用15个光明之魂进行合成，而骷髅钥匙则需要收集15个暗影之魂。这些灵魂材料需要在困难模式下的特定生物群落中击败敌怪才能获得，合成过程相对直接，但前提是玩家必须能够安全地在对应区域进行探索和战斗。
更为复杂的合成路径涉及多种环境钥匙，例如丛林钥匙、腐化钥匙、猩红钥匙、神圣钥匙、冰冻钥匙和沙漠钥匙。这些钥匙的合成公式统一为：对应的钥匙模具加上一把神庙钥匙，再辅以5个视野之魂、5个力量之魂和5个恐惧之魂，最后在秘银砧或山铜砧处制作完成。钥匙模具的获取是主要难点，它们仅在肉山后对应的生物群落中由敌怪以极低的概率掉落，通常概率仅为0.04%。而三种灵魂则需要通过击败机械三王来获取。
神庙钥匙本身并非合成产物，而是击败丛林区域的BOSS世纪之花后的必定掉落物。这把钥匙不仅是开启丛林蜥蜴神庙大门的唯一道具，也是合成上述所有环境钥匙不可或缺的核心材料之一，因此击败世纪之花是游戏进程中的一个重要里程碑。还有一些钥匙无需合成，主要通过探索和战斗直接获取。暗影钥匙是开启地狱中暗影宝箱的必需品，它通常可以在地牢里的金箱子中找到。这把钥匙属于非消耗品，获得一把后即可无限次使用。金钥匙则用于开启地牢中的金箱子，它可以通过击败地牢史莱姆百分之百掉落，或从地牢的罐子及其他敌怪身上以较低概率获得。
